一顆前往地球的小行星被摧毀後釋放化學塵埃,導致冷血動物變異成大型怪物並殺死大部分人類。在撤離期間,喬爾道森與女友艾梅分開。
七年後,喬爾住在地下許多被稱為「殖民地」的掩體之一,除了他之外,所有倖存者都在與怪物戰鬥和尋找補給品的同時浪漫地結成了一對。喬爾反而被留在廚房裡,因為他在危險的情況下凍僵了。當一隻巨大的螞蟻闖入他的殖民地並殺死了康納時,喬爾開始尋求與艾梅團聚,這樣他就不會孤獨終老。
穿過郊區,喬爾被一隻巨大的蟾蜍襲擊,但被一隻名叫「男孩」的流浪狗救了出來,它跟隨喬爾在旅途中警告他有毒漿果和其他危險。喬爾掉進了一個叫做「沙地狼」的蠕蟲怪物巢中,兩名倖存者克萊德達頓和米諾救了他。他們正向北前往山區,由於天氣較冷和海拔較高,那裡的怪物較少。他們教喬爾一些基本的生存技能,而且並不是所有的怪物都是敵對的,展示了「你總能從他們的眼中看出」。他們邀請喬爾和他們在一起,但他堅持必須找到艾梅。當他們分開時,克萊德給了喬爾一顆手榴彈。
繼續向西行時,男孩被一隻巨大的蜈蚣怪物困住了。喬爾僵住了,但最終用他的弩救了男孩。在一家廢棄的汽車旅館避難時,他們遇到了一個名叫 Mav1s 的機器人。在她的電池沒電之前,Mav1s為他的收音機供電足夠長的時間,以便短暫聯艾悔。其他倖存者已經到達她的殖民地,並承諾將他們帶到安全的地方。第二天,喬爾和男孩遭到了沙地狼王后的襲擊。他們躲了起來,但男孩吠叫,暴露了他們的位置。喬爾用手榴彈殺死了沙地狼王后。他對男孩大喊大叫,因為他把他們置於危險之中,導致男孩逃跑了。游過池塘後,喬爾渾身是毒水蛭並產生了幻覺,但在倒下前獲救。
喬爾醒來終於見到了艾梅。她領導著一群依賴她的老年倖存者的海灘殖民地。他被介紹給倖存者、隊長和他的船員。當每個人都在慶祝他們即將離開時,艾梅承認她很高興見到喬爾,但已經變了一個人,還在為某人哀悼。喬爾決定返回他的殖民地,通過無線電聯繫他們,得知這裡變得不安全,他們也必須離開。隊長送給喬爾一些漿果,他認為這些漿果有毒。意識到隊長不值得信任,他急忙警告艾梅,但被打昏了。
喬爾、艾梅和她的殖民地的其他成員醒來時被綁在海灘上。隊長透露,他的團隊是來偷補給品的,他們的遊艇被一隻用電鏈控制的螃蟹怪物拖著。隊長讓螃蟹以殖民者為食,但喬爾和艾梅逃脫並能夠為自己的生命而戰,男孩回來幫忙。喬爾有機會殺死螃蟹,但他通過觀察它的眼睛意識到它沒有敵意,並射擊了帶電的鏈條,將其釋放。螃蟹讓喬爾安然無恙,反而殺死了隊長和他的船員,並在此過程中沉沒了遊艇。
喬爾建議艾梅和她的殖民地北上。他們分享了一個浪漫的告別之吻後,艾梅承諾她會找到他。喬爾一路跋涉回到他的殖民地,他們也決定前往山區。在廣播中,喬爾鼓勵其他倖存者浮出水面。當每個人都往北走時,克萊德和米諾已經在山裏,想知道喬爾是否能在下一次旅程中倖存下來。