美國舊金山發生的巨獸襲擊過去五年,哥吉拉與種種「泰坦巨獸」也被世人所知,負責探索且控制這些巨獸的組織「君主」(Monarch)也面臨民眾及美國政府施壓,要求他們公布巨獸信息及納入軍方管轄。隸屬組織的古生態學家艾瑪·羅素在舊金山失去兒子安德魯後離婚,獨自養大女兒麥蒂森,母女倆在中國雲南的組織基地目睹一隻稱作摩斯拉的幼蟲從卵中孵化,艾瑪啟動一部能發出各種頻率以控制巨獸行動的「奧卡裝置」(ORCA),使失控的摩斯拉平靜下來。但基地馬上遭受由艾倫·喬納為首的生態恐怖份子襲擊,艾瑪和麥蒂森以及奧卡裝置被劫走,摩斯拉則逃往附近瀑布中結繭。
兩位君主高層芹澤豬四郎和薇薇安葛拉罕召回艾瑪的前夫馬克協尋艾瑪母女的下落,身為人與動物關係學專家卻厭惡巨獸的馬克,為了救女兒而勉強協助他們。當時棲息於百慕達海底的哥吉拉開始往南極洲游動,眾人推測喬納身在南極洲的基地,其準備釋出「零號怪獸」:一隻被冰封數千年的三頭巨龍,同時跟哥吉拉競爭頂級掠食者地位。軍隊抵達基地後正趕上喬納的軍隊撤離,但艾瑪自行炸毀冰層釋出零號怪獸,帶著麥蒂森跟喬納撤離。復甦的零號怪獸殺死葛拉罕在內大部分君主人員,跟哥吉拉短暫交戰後展開翅膀飛走,一行人因此得知艾瑪實跟喬納結盟。
躲在波士頓地下堡壘的艾瑪致電眾人,表示她準備喚醒各地的泰坦巨獸,以進一步「平衡」人類多年來對地球造成的危害,隨即喚醒在墨西哥馬拉島火山中休眠的巨獸拉頓。零號怪獸伴隨著巨大熱帶風暴往島飛行,即使馬克一行人試圖將拉頓引向零號怪獸的位置,但拉頓卻被零號怪獸輕易打敗。哥吉拉趕來跟牠再次交戰,被哥吉拉咬斷一顆頭。過程中,美國海軍對巨獸位置發射一顆足以消滅方圓兩英里內所有生物的原型導彈,在水中爆破後使周圍的魚類全部斃命,哥吉拉也失去生命跡象。唯獨零號怪獸毫發無傷,斷掉的頭甚至重新長回來,拉頓便對零號怪獸屈從。如今稱王的零號怪獸隨即釋出各地的其他巨獸,指示牠們摧毀經過的城市;組織科學家陳艾琳透過一系列神話記載得知零號怪獸名為基多拉,一隻試圖統治地球生態系的遠古外星巨獸。
生長成型的摩斯拉羽化成蛾的樣子,飛到哥吉拉棲息的百慕達發出美妙叫聲,身在旁邊的基地「暴徒堡」的馬克一行人探測到海底傳出回應後,得知哥吉拉仍然活著,只是目前在深海的遺跡中養傷且補充身體輻射。隊伍透過潛艇下潛至遺跡,找到哥吉拉的棲息位置。但由於內部具有高度輻射量,而哥吉拉養傷必須持續多年,眾人決定靠一顆計時核彈將其催醒。但因無法將核彈送進去,芹澤於是決定自我犧牲,親自開潛艇進入遺跡內部手動開啟核彈,死前最後跟哥吉拉近距離接觸。核彈爆炸讓哥吉拉恢復體力而從海底甦醒,力量還因此增強數倍。
艾瑪由於做法殘酷而受麥蒂森遠離,但也漸漸意識到基多拉的存在只會帶來毀滅,提出能阻止所有巨獸的計劃卻被喬納無視。麥蒂森偷聽到她們對話而自行搶跑奧卡裝置,獨自到撤離結束的波士頓芬威球場靠廣播系統播放音頻,雖然成功讓各地巨獸停止攻擊,但也不慎將所有巨獸引到她的所在位置。基多拉飛過來破壞球場,麥蒂森逃亡途中使奧卡被摔壞,而哥吉拉伴隨著君主軍隊開始合力攻擊基多拉。當馬克在現場找不到麥蒂森時,良心未泯的艾瑪從喬納身邊叛逃後開車回來幫助眾人,他們聯手找到躲在老家住宅中的麥蒂森而一家團圓。哥吉拉體內輻射指數猛增而即將形成核爆炸,就在哥吉拉不敵強大的基多拉時,摩斯拉飛過來跟牠並肩作戰,靠一己之力擊敗拉頓,在重傷死前將牠自己的力量轉移給哥吉拉使其自行療傷。
當馬克一行人準備撤退時,為了給哥吉拉爭取足夠療傷時間,艾瑪修好奧卡後也決定犧牲自己作為贖罪,獨自開車播放音頻引走基多拉直到喪命,得以讓馬克帶著麥蒂森搭直升機撤離。療傷結束的哥吉拉全身進入燃燒型態,輕易打敗基多拉並連續釋放多次熱爆炸,基多拉全身慢慢燃燒殆盡,最後無法再生之下被徹底消滅。獲勝的哥吉拉變回普通形態,周圍包含拉頓在內的多隻巨獸,共同屈從如今成為「怪獸之王」的哥吉拉。災難過後,巨獸集體回歸棲息地,倖存的人類開始對巨獸改觀,考慮著能跟牠們共存的可能性。君主隨後對外公布一系列關於泰坦巨獸的機密文件,多數新聞展示眾泰坦巨獸幫忙促成大自然重現生機,而組織同時找到另一顆疑似是摩斯拉的蛋。但有幾隻泰坦巨獸開始共同往骷髏島進發,而一張壁畫顯示出哥吉拉在遠古時期曾經與駐守該島的金剛發生過戰鬥。另一方面,喬納一行人來到馬拉島,向當地漁夫手中買下被哥吉拉咬斷的基多拉之斷頭.........