捉鬼大隊與半神戈澤的大戰雖救紐約於水火,但引起的嚴重破壞導致他們被告上法庭。法庭禁止他們再調查超自然現象,捉鬼大隊關門大吉。雷史坦茲此後經營神秘學著作書店,還和溫斯頓雷德莫爾一起娛樂兒童,但名聲不顯。伊根史賓格勒在研究人類情感的實驗室工作,彼得威克曼主持通靈電視節目。
彼得的前女友達娜巴雷特與前夫育有一子並起名奧斯卡,她在美術博物館負責清洗畫作。奧斯卡的嬰兒車某日突然自行衝入車水馬龍,大驚的達娜向捉鬼大隊求助。維哥是16世紀的強大魔法師兼暴君,博物館中他的肖像突然復活並對達娜上司亞諾什波哈大肆奴役,命令亞諾什找個孩子給他奪舍,這樣他就能擺脫畫作限制重生並征服世界。亞諾什迷戀達娜,所以想讓維哥奪舍奧斯卡。
捉鬼大隊在奧斯卡童車所停路口發掘,發現滿是粘液的河流經過廢棄氣流管運輸系統。雷想從河中取樣卻被粘液攻擊,慌亂中意外導致全市停電。捉鬼大隊又因擅自調查超自然現象並造成破壞走上法庭,粘液樣本作為證據呈庭。韋克斯勒法官長篇大論地憤怒聲討捉鬼大隊,粘液突然爆發,召出法官判死刑的兩兄弟鬼魂。捉鬼大隊幫法官抓到鬼魂,案件和以前禁止他們捉鬼的法庭命令一併撤銷。
粘液晚上潛入達娜的公寓攻擊母子二人,她再度向彼得求助,兩人重歸於好。捉鬼大隊發現粘液對情緒有反應,懷疑這種東西是由紐約人的消極情緒積聚而成。彼得和達娜共進晚餐,伊根、雷和溫斯頓探索地下粘液河流時被拖下河。三人打成一團,直到伊根明白他們是受到粘液影響。三人隨後確定河流最終湧向博物館。
市長認為捉鬼大隊的匯報純屬無稽之談,市長助理傑克哈德邁耶把他們關進精神病院,保護市長的政治前程。亞諾什的鬼魂綁架奧斯卡,達娜一路追進博物館,發現這裡滿是粘液無法進入。粘液在元旦前夕湧上街頭引發大面積混亂。得知哈德邁耶把捉鬼大隊關進精神病院後,市長將他開除並釋放四人。
捉鬼大隊確定,要打敗粘液,紐約市民必須產生積極情緒,決定找積極向上的符號集結市民。他們利用積極情緒鼓動粘液控制自由女神像雄糾糾氣昂昂地在街頭遊行,路旁是歡呼的群眾。博物館的粘液顯著退卻,捉鬼大隊用自由女神像的火炬打破天花板,制止維哥附身奧斯卡。
捉鬼大隊從天花板破洞進入博物館,用充滿正面情緒的粘液令亞諾什恢復理智。維哥現出人形將達娜和捉鬼大隊禁錮,然後再次抓走奧斯卡。博物館外聚集的觀眾高歌《友誼萬歲》,積極情緒大幅削弱維哥的實力,被迫退回肖像,捉鬼大隊恢復正常。維哥附身雷,但捉鬼大隊很快就用武器救他脫身並擊殺維哥,後者的畫像也被替換。最後,紐約市民向捉鬼大隊歡呼,自由女神像回到自由島。